非整倍體在自發(fā)流產(chǎn)中很常見(jiàn)，在腫瘤細(xì)胞中幾乎普遍存在。然而，在人類中，導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定性的生殖細(xì)胞突變很少見(jiàn)，而且會(huì)導(dǎo)致臨床和遺傳異質(zhì)性綜合征。這些患者的特點(diǎn)是存在斑駁的非整倍體，主要是三體和更少見(jiàn)的單體，并且不同細(xì)胞和組織中受影響染色體的分布不一致。

以染色體不穩(wěn)定性為特征的人類疾病通常與與細(xì)胞分裂有關(guān)的基因突變有關(guān)。與中心體和微管動(dòng)力學(xué)、染色體形態(tài)和著絲粒功能相關(guān)的基因突變影響了大多數(shù)原發(fā)性小頭畸形患者，不同的凝露蛋白亞單位和相關(guān)調(diào)節(jié)因子的改變導(dǎo)致了多種稱為凝露蛋白病的病理變化。然而，在這些病理中只偶爾觀察到非整倍體。

另一方面，斑駁的非整倍體（MVA）通常與紡錘體裝配檢查點(diǎn)（SAC）的組分突變相關(guān)，SAC是一個(gè)多基因網(wǎng)絡(luò)，與其他生物過(guò)程一起，控制著染色體在細(xì)胞分裂中精確的分離，并允許從中期到后期的有序細(xì)胞周期進(jìn)程。SAC監(jiān)測(cè)著絲粒在染色體上的兩極附著情況，如果有絲粒沒(méi)有附著，就會(huì)延遲進(jìn)入后期。這是通過(guò)形成由BUBR1、有絲分裂阻滯缺陷2（MAD2）、BUB3和CDC20組成的有絲分裂檢查點(diǎn)復(fù)合物（MCC），以及隨后對(duì)負(fù)責(zé)促進(jìn)后期的復(fù)合物/環(huán)酶（APC/C）的抑制來(lái)實(shí)現(xiàn)的。SAC缺陷導(dǎo)致染色體在存在未附著染色體的情況下分離，生成具有異常染色體數(shù)的子細(xì)胞。在患者中，這些變化與多樣化和非特異性表型相關(guān)，通常包括圍產(chǎn)期和產(chǎn)后生長(zhǎng)遲緩、眼部和面部異常、發(fā)育遲緩和智力障礙。

盡管非整倍體在人類腫瘤中普遍存在，但染色體不穩(wěn)定性在腫瘤發(fā)生或抑制中的作用程度尚不清楚。癌癥易感性不是小頭畸形或凝露蛋白病患者的普遍特征。MVA與某些兒童惡性腫瘤（如橫紋肌肉瘤、威爾姆斯瘤和白血病）的增加有關(guān)，盡管這些腫瘤只出現(xiàn)在MVA的某一子集中，并且有人建議特定的MVA相關(guān)突變會(huì)影響腫瘤的進(jìn)展。MVA患者的常見(jiàn)特點(diǎn)因此是智力障礙和生長(zhǎng)遲緩，伴或不伴有小頭畸形和腫瘤。

近日，研究人員在《Science Advances》上發(fā)表了一篇標(biāo)題為：“Biallelic germline mutations in MAD1L1 induce a syndrome of aneuploidy with high tumor susceptibility"的研究報(bào)告，研究中描述了MAD1L1的雙等位基因突變?cè)谀[瘤中的意義。

MAD1L1產(chǎn)物MAD1是有絲分裂檢查點(diǎn)的必需組分，最初被確定為在有絲分裂毒素存在下所需的蛋白質(zhì)。MAD1將MCC組分MAD2招募到未附著的著絲粒上，從而促進(jìn)MCC的形成和APC/C的抑制。缺乏Mad1l1在小鼠早期發(fā)育階段是致命的，且人類中尚未描述MAD1L1基因的生殖細(xì)胞致病突變。

研究中的這位患者表現(xiàn)出雙等位基因突變，這些突變以雜合方式存在于她的父母身上。該患者在36歲之前發(fā)展出12種腫瘤，包括5種惡性腫瘤。細(xì)胞研究表明，外周血細(xì)胞中存在SAC功能缺陷，伴隨高水平的非整倍體（30％至40％）。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究分析了具有生殖細(xì)胞染色體不穩(wěn)定性的個(gè)體中非整倍體的分子后果。這些研究表明，非細(xì)胞自主性炎癥反應(yīng)與非整倍體相關(guān)，并確定了具有選擇性非整倍體和特定功能或生理上或臨床上相關(guān)的前惡性特性的小細(xì)胞群體。

細(xì)胞研究需要對(duì)實(shí)驗(yàn)環(huán)境進(jìn)行控制。有效清除細(xì)胞培養(yǎng)環(huán)境中的細(xì)菌、真菌、支原體等微生物的污染對(duì)于細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性而言十分重要。德國(guó)MB支原體污染控制噴霧，高效清除細(xì)胞培養(yǎng)環(huán)境中常見(jiàn)的微生物污染。