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APOE4破壞人ipsc來源的膠質(zhì)細胞內(nèi)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài),干細胞培養(yǎng)基助力科研

更新時間:2023-07-20  |  點擊率:623

干細胞研究是目前生物醫(yī)學領(lǐng)域、發(fā)育生物學領(lǐng)域的一個熱門分支。在體外高效地培養(yǎng)干細胞,是相關(guān)研究的物質(zhì)基礎(chǔ)。Ausbian干細胞專用培養(yǎng)基,完整的培養(yǎng)體系,無需二次配制,解凍后即可使用,便捷高效。

 

全基因組關(guān)聯(lián)研究表明脂質(zhì)代謝與許多晚發(fā)性神經(jīng)退行性疾病有關(guān),包括阿爾茨海默病(AD)。膠質(zhì)細胞中脂質(zhì)(脂肪小囊)的積累是阿爾茨海默病的病理學特征。遲發(fā)型阿爾茨海默病有效的遺傳危險因素是APOE基因的ε4等位基因(APOE4)APOE編碼一種脂質(zhì)載體蛋白,它是許多脂蛋白顆粒的關(guān)鍵成分。

 

人類編碼APOE的基因是多態(tài)的,有三個共同的編碼變體(同種異構(gòu)體),它們彼此之間有兩個氨基酸的差異:ε3 (APOE3) ε4 (APOE4)ε2 (APOE2)。APOE4基因型是遲發(fā)性AD的主要遺傳危險因素,與心血管疾病有關(guān),增加代謝綜合征的風險,并與壽命縮短有關(guān)。APOE4的存在降低了阿爾茨海默病的發(fā)病年齡,并以基因劑量依賴的方式增加了患病的終生風險。

 

載脂蛋白E (APOE)是許多脂蛋白顆粒的組成部分,是介導脂蛋白攝取的膜受體的配體。APOE4已被認為通過調(diào)節(jié)包括脂質(zhì)轉(zhuǎn)運和代謝在內(nèi)的多種途徑參與AD的發(fā)病,然而,APOE4改變細胞脂質(zhì)組的方式尚不清楚。

 

在一項研究中,科研人員對APOE4APOE3攜帶者的成纖維細胞,誘導多能干細胞(iPSCs)產(chǎn)生的表達APOE4的人類星形膠質(zhì)細胞的脂質(zhì)組進行了表征。研究人員發(fā)現(xiàn)ipsc衍生的APOE4星形膠質(zhì)細胞,在體外比其等基因APOE3星形膠質(zhì)細胞,更大程度上積累了儲存在脂滴中的不飽和甘油三酯。

 

相關(guān)研究發(fā)表在《Sci Transl Med》上,文章標題為:“APOE4 disrupts intracellular lipid homeostasis in human iPSC-derived glia"。

 

利用酵母和人細胞之間脂質(zhì)代謝途徑的保守性,研究人員建立了一個酵母模型,其中酵母表達人APOE4,而不是人APOE3,誘導脂滴的積累和增加甘油三酯的不飽和,其方式與ipsc衍生的APOE4星形膠質(zhì)細胞相似。脂滴積累伴隨著apoe4表達酵母的特定生長缺陷。功能喪失基因篩選顯示,脂肪生成轉(zhuǎn)錄程序的擾動使APOE4從其細胞毒性作用中分離出來。在表達APOE4的酵母模型和人類ipsc衍生的APOE4星形膠質(zhì)細胞中,通過添加膽堿促進膜脂磷脂酰膽堿的合成,逆轉(zhuǎn)了異常脂質(zhì)不飽和和脂滴積聚。

 

APOE被認為是一種脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白,脂質(zhì)失調(diào)最近被認為是包括AD在內(nèi)的幾種神經(jīng)退行性疾病的一個關(guān)鍵特征。然而,APOE4如何擾亂細胞內(nèi)脂質(zhì)狀態(tài)尚不清楚。研究報道了APOE4APOE3攜帶者相比,在從APOE4獲得的成纖維細胞中產(chǎn)生的人類ipsc來源的星形細胞中,以及在表達人類APOE4亞型的酵母中,APOE4破壞了細胞脂質(zhì)組。

 

研究人員將脂質(zhì)組學和無偏倚的酵母全基因組篩選與功能和遺傳特性結(jié)合起來,證明APOE4誘導了脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的廣泛變化。這些變化導致脂肪酸不飽和的增加和細胞內(nèi)脂滴的積累在酵母和人類ipsc來源的星形膠質(zhì)細胞中。此外,研究人員還確定了這種脂質(zhì)破壞的遺傳和化學調(diào)節(jié)劑。研究人員還發(fā)現(xiàn),在培養(yǎng)基中添加膽堿(一種可溶性磷脂前體)的簡單環(huán)境,改變足以使表達APOE4的星形膠質(zhì)細胞和表達人APOE4的酵母的細胞脂質(zhì)組恢復到其基礎(chǔ)狀態(tài)。

 

該研究闡明了脂質(zhì)代謝中的關(guān)鍵分子破壞可能導致與APOE4基因型相關(guān)的疾病風險。重要的是,該項研究表明,控制脂質(zhì)代謝可能是一種治療方法,有助于減輕攜帶APOE4等位基因的后果。


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